Todos sabemos que el riesgo cardiovascular es mayor en pacientes diabéticos por lo que todos esperamos que con la intervención realizada podamos reducir este riesgo. Sin embargo, esta expectativa no se había cumplido con los antidiabéticos. El único que lo había mostrado, con limitantes metodológicas en UKPDS había sido metformin. El antecedente había sido que tolbutamida confería más bien mayor riesgo cardiovascular. Agentes más nuevos como rosiglitazona estuvo implicado inicialmente como causante de mayor riesgo cardiovascular para finalmente descartarse y ser neutro cardiovascular. Pioglitazona en su estudio inicial PROACTIVE había mostrado ser neutro (aunque cuestionado por los endpoints incluidos) aunque estudios con marcadores intermedios habían mostrado mejoría de aterosclerosis.
A esto se suma los estudios de los últimos años que mostraban que metas más intensas de control glicémico no se traducían en reducción de eventos cardiovascular a corto-mediano plazo en pacientes de alto riesgo cardiovascular.
En este panorama, en setiembre del año pasado se presenta el estudio EMPAREG, ya comentado previamente, donde se compara empagliflozina, un inhibidor del SGLT-2 contra placebo (tratamiento estándar) en pacientes en prevención secundaria cardiovascular mostrando resultados impresionantes con reducción de eventos cardiovasculares, muerte cardiovascular, hospitalización por falla cardíaca y lo más importante, mortalidad total.
Hace 6 días, el 12 de junio del 2016, se presenta en el Congreso Americano de Diabetes, el estudio LEADER. Se trata de un estudio donde se compara liraglutide contra placebo (siendo realmente tratamiento activo) en pacientes de alto riesgo cardiovascular, donde 81.3% de los pacientes ya estaban en prevención secundaria. El resultado final luego de un seguimiento de 3.5 años es reducción de 13% del punto final primario compuesto (muerte cardiovascular, infarto no fatal, ictus no fatal), 15% mortalidad total, 14% infarto miocardio. El perfil de efectos adversos fue el esperado para la clase terapéutica. Hubo un aumento de lipasa aunque no en la tasa de pancreatitis. Se reportaron mayor cantidad en casos de cáncer de páncreas aunque no alcanzó la significancia estadística.
Qué información contribuye LEADER? Mi opinión es que si este estudio se hubiese presentado hace un año, el impacto hubiera sido mucho mayor por la reducción de mortalidad total. Sin embargo, al haberse presentado después de EMPAREG, es inevitable hacer comparaciones:
1. Los estudios fueron realizados en contextos de poblaciones diferentes. EMPAREG se realizó en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, LEADER 80% de los pacientes incluidos fueron en prevención secundaria
2. La diferencia de hba1c alcanzada en ambos estudios fueron similares, lo que no implica que ambos sean equivalentes en reducción de Hba1c ya que el grupo comparados en ambos estudios no fue realmente placebo sino que se permitía la titulación de otros antidiabéticos.
3. Lo fundamental es el tipo de eventos cardiovasculares que se redujo. En LEADER, se redujo la mortalidad y tasa de eventos cardiovasculares sobre todo por disminución de infarto miocardio y esto se produjo tardíamente, luego de 12-18 meses del estudio, lo que implica algún mecanismo en aterosclerosis. En EMPAREG, las curvas se separan de manera muy temprana (desde los 3 meses), no hubo diferencia en infartos ni ictus pero sí muerte cardiovascular y hospitalización por falla cardíaca. Esto implica que para empagliflozina, la explicación de los beneficios va más allá de la aterosclerosis, sino probablemente relacionado a volumen (se presentaron resultados donde el aumento del hematocrito explica el 50% del efecto), a cetonas y mejoría del transporte de oxígeno (en julio de 2016 hay 2 artículos de Diabetes Care donde los autores del EMPAREG postulan mecanismos de los beneficios observados).
4. Debe recordarse también que ya se había presentado los resultados de ELIXA, donde se compara lixisenatide contra placebo en pacientes post síndrome coronario agudo, mostrando resultados neutros. Nuevamente la comparación con LEADER es difícil ya que son poblaciones diferentes, pero también confirma la heterogeneidad de los análogos de GLP-1, donde además de la vida media, potencia de reducción de glucosa, antigenicidad y efectos adversos, ahora tenemos que sumar en reducción de eventos cardiovasculares.
Lo bueno de este resultado es el cambio del paradigma. Pasamos de estar satisfechos con estudios de no inferioridad y ver que los antidiabéticos no mostraban aumento de riesgo cardiovascular (inhibidores de DPP-4) a esperar ahora beneficios adicionales con reducción no sólo de eventos sino de mortalidad. Creo que esto abre un nuevo paradigma. Los futuros tratamientos en diabetes van a tener que mostrar beneficios en mortalidad, de lo contrario, va a ser difícil que superen a los inhibidores de SGLT-2 y a los análogos de GLP-1. Por otro lado, ahora sabemos que sí podemos ayudar con antidibiabéticos en nuestros pacientes más allá de sólo bajar glicemia, podemos tener beneficios en pacientes con falla cardíaca con disminución de hospitalización, o en pacientes con enfermedad coronaria establecida. Todavía está la duda de si estos resultados los podremos extrapolar a pacientes en prevención primaria.
Creo que se abre un campo interesante de investigación y esperamos con ansias los siguientes estudios cardiovasculares, tales como DECLARE (con dapagliflozina), CANVAS (canagliflozina), CAROLINA (linagliptina), EXSCEL (exenatide semanal).
Los comentarios son bienvenidos. Me gustaría escuchar sus opiniones.
Dr. Chen. Con relación a los resultados del LEADER, cuando uno revisa el suplemento adicional, se encuentra situaciones, que al menos en mi caso, llaman la atención. Dentro de los criterios de exclusión se coloca el uso de insulina que sea distinta a la NPH, ultralargas o mezclas; es decir, no podrían incluirse aquellos pacientes con regular o ultra-rápidas. Esto me lleva a que cuando uno ve los agentes inciados por primera vez durante el tiempo de estudio, encuentra que hay una diferencia estadísticamente signficativa en la introducción de insulina: 43.2% en lira vrs 28.6% en placebo (p menor a 0.001), aunado a mayor uso de solfunilureas: 10.8% en lira vrs 7.6% placebo (p menor a 0.001).
Reconociendo lo que sucedió en estudios como el ACCORD, la pregunta es ¿qué tanto puede influenciar la introducción de insulina en pacientes de alto riesgo cardiovascular con la posibilidad de desarrollar hipoglicemias que tenga un mayor efecto deletéreo?.
Revisando en el apéndice también, se encuentra que en términos de hipoglicemias durante el estudio hubo una tasa de episodios de hipoglicemia severa de: 114 en lira vrs. 153 en placebo (OR: 0.75 (0.59 a 0.96)). Es decir menos hipoglicemias con liraglutide.
Entonces valorando que los pacientes con placebo tuvieron mayor introducción de insulina, asociado a una mayor tasa de hipoglicemias severas (habría que ver que tan frecuentes fueron las hipoglicemias leves-moderadas), ¿es posible que esto tenga una influencia importante en los resultados de LEADER?
Hola Javier, lo dicho es cierto. A pesar de que hay mayor utilización de sulfonilureas y mayor riesgo de hipoglicemias, creo que es un poco prematuro achacarle los resultados deletéreos del grupo placebo a estos factores. En primer lugar, no sabemos el tipo de sulfonilurea y hay que recordar que no todos son iguales en riesgo cardiovascular. Estamos asumiendo que la mayoría es por glibenclamida pero eso no lo sabemos. En segundo lugar, recuerde que el ACCORD mostró asociación de hipoglicemias con mortalidad sólo en las severas pero en análisis posteriores más bien el predictor de mortalidad no fue la hipoglucemia sino aquel paciente que a pesar de múltiples intentos e intervenciones no lograba bajar Hba1c. Por otro lado, si la explicación fuese las hipoglicemias, la divergencia de curvas debería haber sido más temprano ya que las intervenciones se hicieron desde un principio y las curvas de Hba1c se separan de una manera más temprana. Viendo que las curvas se separan después de 12-18 meses, el comportamiento es relativamente similar al de las estatinas, por lo que se cree que liraglutide está teniendo algún efecto sobre aterosclerosis.