En setiembre 2015 se presentó el estudio EMPAREG, marcando un hito en la historia de la diabetes donde muestra que empagliflozina, uno de los inhibidores del cotransporte renal de glucosa, reducía el desenlace compuesto de eventos vasculares (muerte cardiovascular, infarto no fatal e ictus no fatal) pero más importante aún mortalidad y hospitalización por falla cardíaca. Un año después canagliflozina en su estudio CANVAS, en una población diferente, mostró una eficacia similar, con reducción del mismo desenlace compuesto de eventos vasculares pero no de mortalidad. El día de hoy en el congreso de la Asociación American del Corazón, se presentaron los datos del estudio DECLARE con dapaglifozina.
Con base a los resultados de EMPAREG y CANVAS, se creó mucha expectativa a tal punto que las guías de tratamiento en los últimos años han sufrido cambios que reflejan los resultados de estos estudios. Hoy en día se recomiendan como terapia de elección en pacientes con prevención secundaria y especialmente si predomina falla cardíaca.
Los resultados de DECLARE (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812389?query=featured_home) el día de hoy muestra que dapagliflozina fue neutro en reducción del mismo desenlace cardiovascular compuesto, pero con reducción del co-desenlace primario de disminución por falla cardíaca y mortalidad cardiovascular. Además, hubo disminución en hospitalización por falla cardíaca y también del desenlace de progresión y desenlaces renales. Quiere esto decir que dapagliflozina es inferior a empagliflozina y canagliflozina en desenlaces cardiovasculares? Mi humilde opinión es que no por las siguientes razones:
1. La población evaluada en cada uno de los estudios es diferente. El número de pacientes que habían tenido un evento vascular previo incluido en los estudios fue 100% en EMPAREG, 60% en CANVAS y 40% en DECLARE. Por lo tanto, el riesgo de la población evaluada es diferene.
2. La aleatorización fue diferente. En EMPAREG, la aleatorización fue 1:1:1 entre empagliflozina 10 mg, empagliflozina 25 mg y placebo. En CANVAS, se debe recordar que hubo 2 estudios: CANVAS (donde se aleatorizó 1:1:1 a canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo) y CANVAS-R donde se aleatorizó a canagliflozina (inicialmente 100 para lugeo subir a 300 mg) y placebo. En DECLARE fue 1:1 entre dapagliflozina 10 mg y placebo. Por lo tanto, en EMPARE y CANVAS hay un desbalance donde hubo mayor número de pacientes recibiendo fármaco activo comparado con placebo.
3. Por lo tanto, para poder la comparación entre los 3 estudios, tendríamos que limitarnos a la población que tuvo eventos vasculares previos (prevención secundaria). En este sentido, los autores de DECLARE se dieron a la tarea de hacer un metanálisis (disponible en https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(18)32590-X.pdf#seccestitle10) comparando los resultados de los 3 estudios según si tenían eventos vasculares previos o no. En este sentido, la población de prevención secundaria de DECLARE tuvo una reducción no significativa de eventos del 10% en el desenlace cardiovascular compuesto, muy alineado a los resultados de EMPAREG y CANVAS con intervalos de confianza que son totalmente superimpuestos. Por lo tanto, parece que el efecto en este grupo de pacientes es muy homogéneo.
4. Por otro lado, en el mismo metanálisis se muestra la población de prevención primaria de CANVAS y DECLARE no hubo una reducción significativa de eventos vasculares. En otros momentos he defendido que no podíamos afirmar con CANVAS que los resultados fuesen neutros en pacientes en prevención primaria ya que el estudio no tenía poder suficiente para analizar esta población por separado, y el test de heterogeneidad mostraba que no había diferencia significativa entre subgrupos. Sin embargo, cuando ya tenemos un segundo estudio que muestra resultados similares, pareciera que el efecto es consistente.
5. Un punto importante a resaltar y es consistente entre los 3 estudios es el claro beneficio que tiene en reducción de falla cardíaca y prevención del desenlace renal compuesto. Esto marca un gran diferenciador con otros antidiabéticos. Los otros antidiabéticos muestran que en la medida que haya reducción de glucosa, reduce la aparición de microalbuminuria, pero no hay un claro efecto en duplicación de creatinina (o disminución de 40% de filtrado glomerular), necesidad de terapia de sustitución renal o muerte renal). Por lo tanto, aún cuando en población primaria no tenemos reducción de la definición clásica de eventos vasculares, tenemos beneficios adicionales en falla cardíaca y riñón que otros grupos no tienen.
6. Por más que los estudios de la vida real indiquen que reduce mortalidad en prevención primaria y algunos datos que reducen ictus, estos hallazgos no se presentan en los estudios clínicos aleatorizados (con ninguno de los 3) por lo que hay que tomarlo con mucho cuidado.
Dado estos argumentos, me parece que es difícil justificar una clara diferencia en el resultado clínico entre empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina. Me parece que las diferencias observadas se deben básicamente al tipo de población evaluada en cada estudio. Escoger cuál de los 3 debemos utilizar depende del contexto de cada paciente, accesibilidad, función renal, entre otros. Este grupo terapéutico definitivamente llegó para quedarse. Lo más apasionante de este grupo es que nos está enseñando muchas cosas y mecanismos que no sabíamos. Están siendo evaluados como terapia para falla cardíaca sin diabetes así como nefropatía no diabética. Por otro lado, puso en la mesa la discusión de lo importante que es insuficiencia cardíaca en pacientes diabéticos, especialmente falla cardíaca diastólica (por cierto, los autores de DECLARE indicaron que la mayoría de los pacientes que lo tenían era diastólica). Tenemos que estar expectantes a los resultados de los futuros ensayos clínicos de estos fármacos.