Mis impresiones después del ADA 2019

Hola todos, después de que hoy concluyera el congreso anual de la Asociación Americana de Diabetes, estas son algunas de mis conclusiones.

I. Se reafirma que los inhibidores de SGLT2 y algunos análogos de GLP-1 deberían ser la primera opción de tratamiento después de metformin
El estudio más relevante que se presentó en esta ocasión fue el REWIND, con dulaglutide semanal. En este estudio, diseñado para ver superioridad contra placebo, a diferencia de LEADER, SUSTAIN-6, HARMONY-OUTCOMES que fueron de no inferioridad, mostró reducción de eventos cardiovasculares, teniendo un efecto similar entre el grupo de prevención primaria y prevención secundaria. Esto reafirma que los análogos de GLP-1 basados en la estructura del GLP-1 humano son efectivos en reducción de eventos cardiovasculares (liraglutide, semaglutide, albiglutide, dulaglutide). Este estudio tiene 2 pequeños inconvenientes: primero que no logró reducir mortalidad y segundo que el número necesario para tratar (según el artículo del NEJM ya que en mi cálculo es diferente) es de 60 por 5 años, lo que es muy alto. Por otro lado, también se presentó el PIONEER-6 con semaglutide oral, mostrando ser no inferior contra placebo en eventos cardiovasculares, pero con reducción de mortalidad. Este estudio es un estudio pequeño, con pocos eventos vasculares y se hizo como exploratorio. Sin embargo, los resultados van en la dirección correcta y son consistentes con el de semaglutide subcutáneo semanal (SUSTAIN-6) excepto que hubo más infarto de miocardio, aunque no alcanzó significancia estadística.
Con los inhibidores de SGLT-2, tenemos algunos resultados adicionales de EMPAREG, CREDENCE y DECLARE. Un dato interesante en DECLARE con dapagliflozina fue que el resultado fue mejor si pacientes estaban usando insulina de base, pero un dato que se reporta por primera vez es que la eficacia se mantiene aún en pacientes que estaban usando análogos de GLP1 de base. Esto es relevante ya que las guías sugieren la combinación de estos fármacos en pacientes en prevención secundaria y hasta el momento no tenemos la certeza de que esta combinación sea efectiva en prevención de eventos cardiovasculares.

II. Tenemos datos de prevención de eventos cardiovasculares en prevención primaria
Como se mencionó en el apartado anterior, en REWIND hubo reducción de 12% en MACE (mortalidad cardiovascular, infarto no fatal e ictus no fatal) siendo el resultado similar entre el grupo de prevención primaria y secundaria. Los estudios anteriores con los análogos de GLP1 en prevención primaria habían mostrado ser neutros. Sin embargo, se debe tomar en cuenta que este grupo de prevención primaria corresponde a mayores de 60 años con 2 factores de riesgo adicionales (tabaquismo, dislipidemia, hipertensión, obesidad abdominal) o más de 55 años con filtración glomerular menor a 60 cc/min ó con evidencia de aterosclerosis. Por lo tanto, son personas en alto riesgo. Aún así, es la primera demostración que en pacientes sin eventos cardiovasculares clínicos hay reducción de eventos vasculares.
Se presentó un subestudio de CREDENCE, que es el estudio de canagliflozina en pacientes con nefropatía diabética, donde se analizó los pacientes por la presencia o no de enfermedad cardiovascular previa. Nuevamente, en pacientes sin evidencia de enfermedad cardiovascular, hubo una reducción de eventos cardiovasculares. Esto no lo había mostrado los estudios anteriores de otros inhibidores de SGLT2, incluyendo el mismo canagliflozina en CANVAS ni dapagliflozina en DECLARE. Por qué la diferencia? Los pacientes incluidos en CREDENCE no son realmente de tan bajo riesgo, ya que para entrar al estudio debían tener aclaramiento de creatinina mayor a 30 cc/min pero además proteinuria. Al tener proteinuria les confiere un riesgo mayor.
Como podemos ver, tenemos ahora evidencia que con ambos grupos terapéuticos podemos reducir eventos cardiovasculares pero en pacientes que además de diabetes mellitus tienen otros criterios de riesgo.

III. Nefroprotección con los inhibidores de SGLT2
Cada vez tenemos más evidencia. El mismo estudio CREDENCE con canagliflozina mostró no sólo menos eventos vasculares sino que se mostró una menor caída de la filtración glomerular, menos necesidad de iniciar diálisis y transplante. Estos desenlaces duros son los que son realmente relevantes para el paciente y para el clínico.
Una pregunta cada vez más importante es qué hacer con el paciente que tiene diabetes y disminución del filtrado glomerular sin proteinuria. Se presentó un subestudio del EMPAREG con empagliflozina y mostraron que aún en estos pacientes hay reducción de los desenlaces renales. Al ser un subestudio hay que tener cuidado con la interpretación, pero parece que el efecto se mantiene.
Con estos datos, pareciera que en presencia de nefropatía diabética, no hay duda que se debe utilizar los inhibidores de SGLT2.
Con los análogos de GLP-1, los estudios hasta el momento habían mostrado sólo disminución de proteinuria pero no habían mostrado que redujeran la necesidad de diálisis o transplante. REWIND mostró en esta ocasión un beneficio que está en el límite de significancia en la probabilidad de tener una disminución del 30% del filtrado glomerular y en la proteinuria, aunque no hubo diferencias en enfermedad renal terminal. Este resultado al estar en el límite de significancia hay que tomarlo con cuidado.
Se presentaron también los resultados renales de CARMELINA, donde se utilizó linagliptina comparado con placebo. A pesar de que redujo proteinuria y la probabilidad de regresar a normoalbuminuria fue mayor, esto no se tradujo en diferencias en la caída de la filtración glomerular, necesidad de diálisis, transplante, muerte renal, o eventos cardiovasculares. Por lo tanto, si el marcador surrogado (albuminuria) no se traduce en puntos clínicos relevantes, no creo que se pueda afirmar que linagliptina tenga un efecto protector. Reflexionando sobre esto, y esto es una opinión muy personal, incluso me parece que el hecho que reduzca proteinuria sin traducirse en reducción de desenlaces “duros” puede ser peligroso, ya que puede dar una falsa sensación de seguridad y hacer que uno como médico deje de instaurar otras medidas que puede tener impacto en la reducción de eventos renales o cardíacos, como el hecho de establecer una meta más estricta de presión arterial, usar una estatina a mayor dosis, agregar antiagregantes plaquetarios, entre otros.

IV. Las sulfonilureas son seguras, al menos glimepiride
El estudio CAROLINA comparó la seguridad cardiovascular entre linagliptina y glimepiride de una forma aleatorizada doble ciego controlado mostrando que los resultados cardiovasculares fueron idénticos. El grupo de glimepiride terminó con 1.5 kg más y con más riesgo de hipoglicemia, pero al parecer esto no repercutió en mayor abandono de tratamiento ni en el riesgo cardiovascular. Estamos de acuerdo en que nadie quiere tener hipoglicemias por lo que este resultado no es insignificante. En regiones del mundo donde glimepiride es mucho más barato que linagliptina, esto da seguridad para prescribir el fármaco. Sin embargo, en lugares como Costa Rica donde el precio del glimepiride original es similar al de la linagliptina, no creo que haya justificación para usar el glimepiride si se va a tener más hipoglicemias y más aumento de peso.

Como pueden ver, el panorama en el tratamiento de la diabetes cambia rápidamente y está en cada uno de nosotros poder escoger la mejor terapia para nuestros pacientes.

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Primera terapia oral aprobado en Europa como coadyuvante a la insulina para diabetes tipo 1

Esta semana la EMA (European Medicines Agency, Agencia Europea de Medicamentos) aprobó el primer fármaco oral para usarse en conjunto con insulina para los diabéticos tipo 1. Esto marca un hito ya que hasta ahora lo único aprobado para esta población eran fármacos inyectalbes (insulinas y pramlintide). Los diabéticos tipo 1 se comportan muy diferente a los diabéticos tipo 2 ya que tienen una deficiencia mayor de insulina, inicia a edades más tempranas y son más propensos a cetoacidosis.

El medicamento aprobado es dapagliflozina, un inhibidor de cotransportador sodio glucosa tipo 2. Este fármaco ya estaba aprobado y disponible para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La aprobación se realizó basado en 2 estudios fase 3, cuyos resultados son:

DEPICT 1: 833 pacientes con diabetes mellitus 1 aleatorizados a dapaglifozina 5 mg, dapaglifozina 10 mg ó placebo por 24 semanas. Dapaglifozina 5 mg mostró una reducción de -0.42% en la Hba1c y la dosis de 10 mg redujo -0.45% este parámetro. La dosis de insulina se redujo en -8.8% y -13.2% y de peso de -2.96% y -3.72% respectivamente. El tiempo en rango por monitoreo continuo de glucosa pasó 44.6% a 54.6% con dapaglifozina 5 mg y de 43.2% a 52.3% con dapaglifozina 10 mg. La cetoacidosis se presentó en 2% con dapagliflozina 5 mg, 3% con dapagliflozina 10 mg y 1% con placebo. No hubo diferencias en hipoglicemias severas.
DEPICT 2: 813 pacientes con diabetes mellitus tipo 1 aleatorizados a dapagliflozina 5 mg, dapagliflozina 10 mg ó placebo y seguidos a 24 semanas. El resultado mostró una reducción de Hba1c de -0.37% con dapagliflozina 5 mg, -0.42% con dapaglifozina 10 mg, con una reducción de la dosis total diaria de insulina de 10 y 11% respectivamente. El tiempo de glucosa en rango (70-180 mg/dl) medido por monitoreo continuo de glucosa aumentó 9% con dapaglifozina 5 mg y 10% con la dosis de 10 mg. Sin embargo, aumentó el riesgo de cetoacidosis y se presentó a 2.6% y 2.2% respectivamente, siendo 0% en placebo. Hubo 1.8% de pacientes con hipoglicemia severa con dapagliflozina 5 mg, 0% con dapagliflozina 10 mg y 0.4% con el grupo placebo.

La aprobación por parte de la EMA fue para la dosis de 5 mg porque provee los mismos beneficios que la dosis de 10 mg, siendo un poco más seguro. Así mismo, la aprobación se limitó a pacientes que tuviesen un índice de masa corporal mayor ó igual a 27 kg/m2 y que no esté con dosis bajas de insulina.

Como se vio en los resultados de los estudios, hay un ligero aumento en el riesgo de cetoacidosis, una complicación severa de la diabetes mellitus tipo 1. Debe recordarse que estos eventos usualmente tienen como factor precipitante una enfermedad aguda, una hospitalización, ejercicio extenuante, consumo de grandes cantidades de alcohol, ó procedimientos quirúrgicos. Debe educarse al paciente sobre estos factores precipitantes y lo más prudente es suspender el fármaco bajo estas circunstancias. Así mismo, se debe tener cuidado con el riesgo de hipoglicemias y ajustar la dosis de insulina ya que por lo general requiere reducciones de dosis.

Esto abre un nuevo panorama para mejorar el control glicémico de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1. A pesar de que no estaba aprobado, muchos habíamos hecho experiencia con estos fármacos en esta población, viendo una mejoría significativa en la variabilidad glicémica.

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Por primera vez contamos con una herramienta para calcular el riesgo de mortalidad cardiovascular calibrado para Costa Rica

La estimación de riesgo cardiovascular es fundamental para tomar la decisión de si una persona en riesgo intermedio se beneficiaría de tratamiento hipolipemiante o no. Los pacientes de alto o muy alto riesgo, caracterizados por aquellos con antecedente de evento cardiovascular, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, así como los de bajo riesgo (aquellos sin factores de riesgo) realmente no requieren esta herramienta.

Una de las principales críticas que hemos tenido hacia las calculadoras de riesgo tradicional ha sido que han sido desarrollados en otros países, principalmente países desarrollados, cuya genética, etnicidad y factores ambientales hacen que se comporten diferente a nuestra población. Por lo tanto, ha sido difícil saber si cuando usamos estas calculadoras los resultados lo podemos aplicar a nuestro medio.

Es en este contexto que sale ahora una herramienta nueva, el Globorisk. Esta es una colaboración internacional donde se calibran los datos a cada país y por primera vez tenemos tablas de riesgo para 182 países, incluyendo Costa Rica. Esto es una excelente noticia para nuestro medio, ya que nos permite hacer una estimación de riesgo más precisa. Además, esta herramienta permite hacer la estimación de riesgo usando sólo parámetros clínicos (edad, presión arterial, peso, talla, fumador o no) y otro con parámetros de laboratorio (colesterol total y además si es diabético o no). Lo que debemos tomar en cuenta es que el número que da esta calculadora es mortalidad cardiovascular a 10 años, por lo que el número puede ser diferente a otras calculadoras clásicas que incluyen eventos cardiovasculares no fatales o riesgo de necesidad de revascularización.

Personalmente felicito a los autores por este esfuerzo. No es una herramienta perfecta, pero es un gran avance. Por primera vez disponemos de algo para estimar específicamente el riesgo en nuestra población. Además, es gratuito!

Pueden acceder el Globorisk en www.globorisk.org

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Inhibidores de SGLT-2 y eventos vasculares: efecto de clase?

En setiembre 2015 se presentó el estudio EMPAREG, marcando un hito en la historia de la diabetes donde muestra que empagliflozina, uno de los inhibidores del cotransporte renal de glucosa, reducía el desenlace compuesto de eventos vasculares (muerte cardiovascular, infarto no fatal e ictus no fatal) pero más importante aún mortalidad y hospitalización por falla cardíaca. Un año después canagliflozina en su estudio CANVAS, en una población diferente, mostró una eficacia similar, con reducción del mismo desenlace compuesto de eventos vasculares pero no de mortalidad. El día de hoy en el congreso de la Asociación American del Corazón, se presentaron los datos del estudio DECLARE con dapaglifozina.

Con base a los resultados de EMPAREG y CANVAS, se creó mucha expectativa a tal punto que las guías de tratamiento en los últimos años han sufrido cambios que reflejan los resultados de estos estudios. Hoy en día se recomiendan como terapia de elección en pacientes con prevención secundaria y especialmente si predomina falla cardíaca.

Los resultados de DECLARE (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812389?query=featured_home) el día de hoy muestra que dapagliflozina fue neutro en reducción del mismo desenlace cardiovascular compuesto, pero con reducción del co-desenlace primario de disminución por falla cardíaca y mortalidad cardiovascular. Además, hubo disminución en hospitalización por falla cardíaca y también del desenlace de progresión y desenlaces renales. Quiere esto decir que dapagliflozina es inferior a empagliflozina y canagliflozina en desenlaces cardiovasculares? Mi humilde opinión es que no por las siguientes razones:

1. La población evaluada en cada uno de los estudios es diferente. El número de pacientes que habían tenido un evento vascular previo incluido en los estudios fue 100% en EMPAREG, 60% en CANVAS y 40% en DECLARE. Por lo tanto, el riesgo de la población evaluada es diferene.
2. La aleatorización fue diferente. En EMPAREG, la aleatorización fue 1:1:1 entre empagliflozina 10 mg, empagliflozina 25 mg y placebo. En CANVAS, se debe recordar que hubo 2 estudios: CANVAS (donde se aleatorizó 1:1:1 a canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo) y CANVAS-R donde se aleatorizó a canagliflozina (inicialmente 100 para lugeo subir a 300 mg) y placebo. En DECLARE fue 1:1 entre dapagliflozina 10 mg y placebo. Por lo tanto, en EMPARE y CANVAS hay un desbalance donde hubo mayor número de pacientes recibiendo fármaco activo comparado con placebo.
3. Por lo tanto, para poder la comparación entre los 3 estudios, tendríamos que limitarnos a la población que tuvo eventos vasculares previos (prevención secundaria). En este sentido, los autores de DECLARE se dieron a la tarea de hacer un metanálisis (disponible en https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(18)32590-X.pdf#seccestitle10) comparando los resultados de los 3 estudios según si tenían eventos vasculares previos o no. En este sentido, la población de prevención secundaria de DECLARE tuvo una reducción no significativa de eventos del 10% en el desenlace cardiovascular compuesto, muy alineado a los resultados de EMPAREG y CANVAS con intervalos de confianza que son totalmente superimpuestos. Por lo tanto, parece que el efecto en este grupo de pacientes es muy homogéneo.
4. Por otro lado, en el mismo metanálisis se muestra la población de prevención primaria de CANVAS y DECLARE no hubo una reducción significativa de eventos vasculares. En otros momentos he defendido que no podíamos afirmar con CANVAS que los resultados fuesen neutros en pacientes en prevención primaria ya que el estudio no tenía poder suficiente para analizar esta población por separado, y el test de heterogeneidad mostraba que no había diferencia significativa entre subgrupos. Sin embargo, cuando ya tenemos un segundo estudio que muestra resultados similares, pareciera que el efecto es consistente.
5. Un punto importante a resaltar y es consistente entre los 3 estudios es el claro beneficio que tiene en reducción de falla cardíaca y prevención del desenlace renal compuesto. Esto marca un gran diferenciador con otros antidiabéticos. Los otros antidiabéticos muestran que en la medida que haya reducción de glucosa, reduce la aparición de microalbuminuria, pero no hay un claro efecto en duplicación de creatinina (o disminución de 40% de filtrado glomerular), necesidad de terapia de sustitución renal o muerte renal). Por lo tanto, aún cuando en población primaria no tenemos reducción de la definición clásica de eventos vasculares, tenemos beneficios adicionales en falla cardíaca y riñón que otros grupos no tienen.
6. Por más que los estudios de la vida real indiquen que reduce mortalidad en prevención primaria y algunos datos que reducen ictus, estos hallazgos no se presentan en los estudios clínicos aleatorizados (con ninguno de los 3) por lo que hay que tomarlo con mucho cuidado.

Dado estos argumentos, me parece que es difícil justificar una clara diferencia en el resultado clínico entre empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina. Me parece que las diferencias observadas se deben básicamente al tipo de población evaluada en cada estudio. Escoger cuál de los 3 debemos utilizar depende del contexto de cada paciente, accesibilidad, función renal, entre otros. Este grupo terapéutico definitivamente llegó para quedarse. Lo más apasionante de este grupo es que nos está enseñando muchas cosas y mecanismos que no sabíamos. Están siendo evaluados como terapia para falla cardíaca sin diabetes así como nefropatía no diabética. Por otro lado, puso en la mesa la discusión de lo importante que es insuficiencia cardíaca en pacientes diabéticos, especialmente falla cardíaca diastólica (por cierto, los autores de DECLARE indicaron que la mayoría de los pacientes que lo tenían era diastólica). Tenemos que estar expectantes a los resultados de los futuros ensayos clínicos de estos fármacos.

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Antidiabéticos y riesgo cardiovascular, el paradigma va cambiando. Qué aporta el estudio LEADER?

Todos sabemos que el riesgo cardiovascular es mayor en pacientes diabéticos por lo que todos esperamos que con la intervención realizada podamos reducir este riesgo. Sin embargo, esta expectativa no se había cumplido con los antidiabéticos. El único que lo había mostrado, con limitantes metodológicas en UKPDS había sido metformin. El antecedente había sido que tolbutamida confería más bien mayor riesgo cardiovascular. Agentes más nuevos como rosiglitazona estuvo implicado inicialmente como causante de mayor riesgo cardiovascular para finalmente descartarse y ser neutro cardiovascular. Pioglitazona en su estudio inicial PROACTIVE había mostrado ser neutro (aunque cuestionado por los endpoints incluidos) aunque estudios con marcadores intermedios habían mostrado mejoría de aterosclerosis.

A esto se suma los estudios de los últimos años que mostraban que metas más intensas de control glicémico no se traducían en reducción de eventos cardiovascular a corto-mediano plazo en pacientes de alto riesgo cardiovascular.

En este panorama, en setiembre del año pasado se presenta el estudio EMPAREG, ya comentado previamente, donde se compara empagliflozina, un inhibidor del SGLT-2 contra placebo (tratamiento estándar) en pacientes en prevención secundaria cardiovascular mostrando resultados impresionantes con reducción de eventos cardiovasculares, muerte cardiovascular, hospitalización por falla cardíaca y lo más importante, mortalidad total.

Hace 6 días, el 12 de junio del 2016, se presenta en el Congreso Americano de Diabetes, el estudio LEADER. Se trata de un estudio donde se compara liraglutide contra placebo (siendo realmente tratamiento activo) en pacientes de alto riesgo cardiovascular, donde 81.3% de los pacientes ya estaban en prevención secundaria. El resultado final luego de un seguimiento de 3.5 años es reducción de 13% del punto final primario compuesto (muerte cardiovascular, infarto no fatal, ictus no fatal), 15% mortalidad total, 14% infarto miocardio. El perfil de efectos adversos fue el esperado para la clase terapéutica. Hubo un aumento de lipasa aunque no en la tasa de pancreatitis. Se reportaron mayor cantidad en casos de cáncer de páncreas aunque no alcanzó la significancia estadística.

Qué información contribuye LEADER? Mi opinión es que si este estudio se hubiese presentado hace un año, el impacto hubiera sido mucho mayor por la reducción de mortalidad total. Sin embargo, al haberse presentado después de EMPAREG, es inevitable hacer comparaciones:
1. Los estudios fueron realizados en contextos de poblaciones diferentes. EMPAREG se realizó en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, LEADER 80% de los pacientes incluidos fueron en prevención secundaria
2. La diferencia de hba1c alcanzada en ambos estudios fueron similares, lo que no implica que ambos sean equivalentes en reducción de Hba1c ya que el grupo comparados en ambos estudios no fue realmente placebo sino que se permitía la titulación de otros antidiabéticos.
3. Lo fundamental es el tipo de eventos cardiovasculares que se redujo. En LEADER, se redujo la mortalidad y tasa de eventos cardiovasculares sobre todo por disminución de infarto miocardio y esto se produjo tardíamente, luego de 12-18 meses del estudio, lo que implica algún mecanismo en aterosclerosis. En EMPAREG, las curvas se separan de manera muy temprana (desde los 3 meses), no hubo diferencia en infartos ni ictus pero sí muerte cardiovascular y hospitalización por falla cardíaca. Esto implica que para empagliflozina, la explicación de los beneficios va más allá de la aterosclerosis, sino probablemente relacionado a volumen (se presentaron resultados donde el aumento del hematocrito explica el 50% del efecto), a cetonas y mejoría del transporte de oxígeno (en julio de 2016 hay 2 artículos de Diabetes Care donde los autores del EMPAREG postulan mecanismos de los beneficios observados).
4. Debe recordarse también que ya se había presentado los resultados de ELIXA, donde se compara lixisenatide contra placebo en pacientes post síndrome coronario agudo, mostrando resultados neutros. Nuevamente la comparación con LEADER es difícil ya que son poblaciones diferentes, pero también confirma la heterogeneidad de los análogos de GLP-1, donde además de la vida media, potencia de reducción de glucosa, antigenicidad y efectos adversos, ahora tenemos que sumar en reducción de eventos cardiovasculares.

Lo bueno de este resultado es el cambio del paradigma. Pasamos de estar satisfechos con estudios de no inferioridad y ver que los antidiabéticos no mostraban aumento de riesgo cardiovascular (inhibidores de DPP-4) a esperar ahora beneficios adicionales con reducción no sólo de eventos sino de mortalidad. Creo que esto abre un nuevo paradigma. Los futuros tratamientos en diabetes van a tener que mostrar beneficios en mortalidad, de lo contrario, va a ser difícil que superen a los inhibidores de SGLT-2 y a los análogos de GLP-1. Por otro lado, ahora sabemos que sí podemos ayudar con antidibiabéticos en nuestros pacientes más allá de sólo bajar glicemia, podemos tener beneficios en pacientes con falla cardíaca con disminución de hospitalización, o en pacientes con enfermedad coronaria establecida. Todavía está la duda de si estos resultados los podremos extrapolar a pacientes en prevención primaria.

Creo que se abre un campo interesante de investigación y esperamos con ansias los siguientes estudios cardiovasculares, tales como DECLARE (con dapagliflozina), CANVAS (canagliflozina), CAROLINA (linagliptina), EXSCEL (exenatide semanal).

Los comentarios son bienvenidos. Me gustaría escuchar sus opiniones.

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Estamos ante un estudio que va a marcar historia en diabetes: EMPAREG

El día de hoy se presentó en la reunión anual de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) en Estocolmo, Suecia, el estudio EMPAREG. Este estudio marca un hito en la historia de los estudios cardiovasculares en diabetes mellitus tipo 2.
Empagliflozina es uno los inhibidores de SGLT-2 y corresponde a la clase terapéutica más recientemente introducido en el mercado mundial.
Este estudio evalúa la seguridad y eficacia de empagliflozina 10 y 25 mg comparado con placebo (que realmente no lo es ya que permite cualquier medicación de base que se podía ajustar después de la semana 12) en pacientes que ya han tenido eventos cardiovasculares previos. Incluye más de 7000 pacientes con un tiempo de seguimiento de 3.1 años. Lo importante de este estudio es que muestra una reducción del punto primario (muerte cardiovascular, infartos no fatales e ictus no fatal), dado a expensas de muerte cardiovascular. Además, personalmente creo lo más importante, muestra una reducción del 32% del riesgo de mortalidad. En relación a efectos adversos, está dentro de lo descrito para los inhibidores de SGLT-2 predominantemente infecciones genitales.
Por qué es tan relevante este estudio? Es la primera vez que una intervención para reducir glucosa muestra reducción de mortalidad total. Estudios previos como el UKPDS tenía una serie de errores metodológicos (abierto) que hacen difícil generalizar las conclusiones. En la era de los ensayos clínicos, ninguno de los fármacos actuales habían mostrado estos resultados.
Por otro lado, puede cambiar varios paradigmas y plantea varias inquietudes:
1. disminuye rápidamente la tasa de hospitalización por falla cardíaca. Se podrá explicar estos resultados por el efecto diurético de estos fármacos?
2. El pequeño aumento de LDL parece no tener tanta relevancia a la par del aumento de HDL , disminución de peso y presión arterial.
3. A pesar de reducciones de presión arterial, no hay disminución en riesgo de ictus. Cómo se puede explicar esto?
4. Estos fármacos se han contraindicado hasta el momento en pacientes con aclaramiento de creatinina menor a 45 cc/min por falta de eficacia. Sin embargo, en estos pacientes igual se obtuvo beneficio en reducción de muerte. Será que los efectos extraglicémicos son más importantes? Si es así, serán estos fármacos usados para prevención cardiovascular independientemente de su efecto antidiabético?
5. Una de las posibles explicaciones de los resultados neutros de otros agentes antidiabéticos es que era muy difícil disminuir el riesgo en pacientes óptimamente tratados con estatinas, antiagregantes plaquetarios y antihipertensivos. En este estudio, más del 90% estaban usando antihipertensivos y antiagregantes y 87% usaban hipolipemiantes. Es decir, estaban muy bien tratados médicamente y adicional a eso se obtuvo beneficios!

Qué impacto tiene estudio en la práctica diaria de la atención del diabético?
Creo que mucho. En primer lugar, es igual de eficaz que una sulfonilurea y ligeramente superior a los inhibidores de DPP-4. Produce pérdida de peso, presión arterial, aumenta HDL y además ahora reduce riesgo cardiovascular. Tomando en cuenta esto, perfectamente puede ser el fármaco de elección para agregar a cualquier tipo de terapia, desde metformin hasta insulina.
En lo personal, pienso que este es el estudio más relevante en el área de la diabetes de los últimos años y se va a ver reflejado en los cambios en las guías de tratamiento en los siguientes años.

El artículo completo del estudio lo puede encontrar aquí.

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Una nueva era en el manejo del carcinoma diferenciado de tiroides

El carcinoma papilar de tiroides es la neoplasia endocrina más frecuente y a pesar de que su incidencia en los últimos años ha ido en aumento, la mortalidad por este tipo de cáncer es poco frecuente. El tratamiento principal ha sido yodo radioactivo en los casos de mayor riesgo. Sin embargo, en un muy pequeño subgrupo de pacientes, pueden presentar refractariedad a este tratamiento (no captan yodo radioactivo) la enfermedad progresa, produce metástasis y eventualmente muerte. Nuevamente reitero que este es el menos común de los escenarios habituales del carcinoma diferenciado de tiroides.
Hasta hace algunos meses, no había mucha opción de tratamiento. Los inhibidores de tirosin kinasa han cambiado este panorama ya que al inhibir múltiples segundos mensajeros que están activados en este tipo de cáncer, producen estabilización de la enfermedad. El primero en ser aprobado por la FDA fue el sorafenib, donde el estudio principal, el DECISION, la progresión libre de enfermedad fue de 11 meses vs 5 meses en placebo. Hubo una mejoría, sí. Sin embargo, como se mostró en el estudio, eventualmente los pacientes dejan de responder al tratamiento y progresan.
Esta semana la FDA aprobó un segundo inhibido de tirosin kinasa para este tipo de cáncer, el lenvatinib. Por qué es diferente? Lo interesante es que el estudio publicado en esta semana en el New England Journal of Medicina, incluye pacientes que dejaron de responder al sorafenib. Por lo tanto, parece que puede haber tratamiento secuencia, donde al dejar de responder al sorafenib podemos intentar con lenvatinib produce un aumento en la sobrevida libre de enfermedad.
Estos fármacos en general no están exentos de efectos adversos, como lo son síndrome mano pie, hipertensión y efectos adversos gastrointestinales. La evolución del cáncer de tiroides, aún siendo metastásico, en muchos pacientes es muy indolente y asintomático. Por lo tanto, todos estos son factores que se deben considerar a la hora de escoger si se usa o no el fármaco en cada paciente.
Lo novedoso es que cada vez contamos con más herramientas terapéuticas para este grupo de pacientes que previamente no contaba con opciones fuera del yodo radioactivo.

Referencias:
Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, Elisei R, Siena S, Bastholt L, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastasic differentiated thyroid cancer: a randomised, double blind, phase 3 trial. Lancet. 2014;384:319-28.
Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson B, Brose MS, Elisei R et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015;372:621-30.

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IMPROVE-IT, resultados de un estudio que se ha esperado por muchos años

El lunes 17 de noviembre 2014 se presentó los resultados del estudio IMPROVE-IT, uno de los más esperados en los últimos años. Por qué? Porque este estudio responde a la pregunta de si el ezetimibe como molécula reduce los eventos cardiovasculares y además logra definir un poco mejor si la reducción de estos eventos es dado básicamente por efectos pleiotrópicos o si es por la reducción del LDL.
El estudio fue realizado en pacientes con síndrome coronario agudo (menos de 10 días del evento) en quienes se aleatorizaron a recibir simvastatina + placebo ó simvastatina + ezetimibe. La dosis utilizada de simvastatina fue 40 mg en ambos grupos y durante un tiempo se permitió titular a 80 mg. El grupo que recibió placebo tuvo más pacientes que aumentaron la dosis pero el impacto real de esto en LDL es mínimo. Al final del estudio, el LDL alcanzado en el grupo simvastatina/ezetimibre fue de 54 mg/dl comparado con 69 mg/dl en simvastatina/placebo. Esto se asoció a una reducción de 2% en riesgo absoluto del punto final primario y 6.4% de riesgo relativo, con un límite superior del intervalo de confianza de 95% en 0.988 y una p significativa, como se puede mostrar en el siguiente gráfico.

IMPROVE-IT
Cuál es mi interpretación del estudio? Estos son mis comentarios:
1. Primero que todo, debo admitir que soy de los que no creían mucho en la molécula de ezetimibe ya que hasta ahora no había mostrado reducción de eventos cardiovasculares (los previos comparaban la combinación de ezetimibe/simvastatina contra placebo, por lo que no se podía hacer la diferencia del efecto entre si era la simvastatina o el ezetimibe y si éste último le daba alguna reducción adicional). Siempre creí que una parte fundamental del efecto de las estatinas era su efecto pleiotrópico sobre estabilización de placas. El IMPROVE-IT muestra que es más importante la reducción del LDL y por lo tanto esta molécula sí reduce los eventos cardiovasculares. La magnitud de la reducción de eventos es leve-moderada porque la reducción del LDL es así. No se podía esperar que tuviera una gran reducción de eventos.
2. Es la primera molécula que ha demostrado que agregado a estatinas reduce eventos cardiovasculares. Los estudios previos han combinado fenofibrato (ACCORD-lípidos), niacina (HPS-2) y en ambos casos el segundo fármaco no ha agregado beneficio alguno en puntos finales duros. Por lo tanto, en caso de requerir terapia combinada, ezetimibe sería el fármaco de elección.
3. Irá esto a cambiar las guías? El LDL alcanzado fue de 54 mg/dl y el seguimiento fue hasta 7 años. Esto demuestra seguridad con LDL bastante bajos. Las guías más recientes del ACC/AHA 2013 no recomendaban guías de tratamiento sino porcentajes de reducción y contemplaban como terapia alternativa para pacientes que no alcanzan el porcentaje de reducción el agregar fármacos. Creo que ezetimibe cabe en este comentario. Estas guías han generado mucha controversia en nuestro medio y realmente son pocos los que lo siguen. Podría argumentarse que una meta más estricta es mejor, pero nuevamente el IMPROVE-IT no fue un estudio de treat to target (titulación de dosis a una meta de LDL).
4. Cuál es el papel del ezetimibe? Creo que si tenemos un paciente donde no llegamos a la meta (ya sea una meta de LDL o un porcentaje de reducción de LDL) con la estatina, es una terapia válida. Por otro lado, si el paciente no tolera las dosis altas de estatinas, sería una opción válida ahora que hay demostración de eventos cardiovasculares. El uso de ezetimibe en monoterapia no creo que vaya a cambiar ya que su potencia en reducción de LDL no es tan alta como para desplazar el uso de estatinas.

Me gustaría escuchar sus comentarios. Qué les parece el estudio?

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Calidad de medicamentos: más allá de los mg y equivalencias farmacéuticas

Esta semana tuve la oportunidad de participar en un simposio sobre calidad de medicamentos. Uno de los aspectos que más me sorprendió fue un trabajo presentado donde analizaron muestras de atorvastatina genérica a nivel mundial. La cantidad de atorvastatina que contenían variaban de una muestra a otra, lo cual hasta cierto punto era esperable (aunque no necesariamente aceptable) según la calidad del genérico. La información que me sorprendió fue que al hacer una espectrometría de masas determinaron que 15% de la atorvastatina contenía un grupo metilo que bloqueaba la actividad sobre la HMG-CoA reductasa, lo que producía atorvasatina que no podía inhibir la enzima blanco. Esta se produce por una impureza en el proceso de fabricación. Cuando lo compararon con el original, este producto metilo es menos del 1% en el producto innovador. Por otro lado, este compuesto metilo no se detecta por métodos habituales sino sólo por espectrometría de masas.
No estamos hablando que los genéricos sean malos, son necesarios para disminuir el costo de los tratamientos. Sin embargo, necesitamos mejor regulación en la calidad de estos fármacos.
Me parece que este es de los mejores estudios en determinar que no podemos conformamos con lo que tenemos, tanto a nivel institucional como a nivel privado, sino que necesitamos mejorar la calidad de los fármacos para beneficio de los pacientes.
Referencia:
Preston R, Jacob RF, Gerard SA. Atorvastatin Generics Obtained from Multiple Sources Worldwide Contain a Methylated Impurity that Reduces Their HMG-CoA Reductase Inhibitory Effects. J Clin Lipidol. 2013;7(3):287.

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La Agencia Europea de Medicamentos restringe el uso de ranelato de stroncio (Protelos)

Después de una revisión realizada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), ésta decidió restringir el uso de ranelato de estroncio por aumentar el riesgo de infarto de miocardio y trombosis venosa profunda. Estas restricciones quedan de la siguiente forma:
1. utilizar el ranelato de stroncio únicamente en aquellos pacientes que no puede usar los otros medicamentos disponibles para osteoporosis
2. contraindicado en pacientes con antecedente de infarto miocardio, ictus o enfermedad arterial periférica o hipertensión no controlada.
3. se debe revaluar el riesgo cardiovascular cada 6-12 meses
4. En caso de desarrollar enfermedad coronaria, arterial periférica o cerebrovascular, debe suspender la administración del ranelato de estroncio.
5. Se debe hacer esta valoración en todo paciente que está actualmente usando ranelato de estroncio.
Estas decisiones se basan en un aumento de 1.6 en el riesgo relativo de infarto miocardio (riesgo absoluto 1.1 vs 1.7% comparado con placebo) y de 1.5 en riesgo relativo de eventos trombóticos y embólicos (riesgo absoluto 1.3 vs 1.9%) lo que en términos absolutos es pequeño en ambos casos pero significativo.
Pueden descargar el documento completo de la EMEA aquí.

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