Hola todos, después de que hoy concluyera el congreso anual de la Asociación Americana de Diabetes, estas son algunas de mis conclusiones.
I. Se reafirma que los inhibidores de SGLT2 y algunos análogos de GLP-1 deberían ser la primera opción de tratamiento después de metformin
El estudio más relevante que se presentó en esta ocasión fue el REWIND, con dulaglutide semanal. En este estudio, diseñado para ver superioridad contra placebo, a diferencia de LEADER, SUSTAIN-6, HARMONY-OUTCOMES que fueron de no inferioridad, mostró reducción de eventos cardiovasculares, teniendo un efecto similar entre el grupo de prevención primaria y prevención secundaria. Esto reafirma que los análogos de GLP-1 basados en la estructura del GLP-1 humano son efectivos en reducción de eventos cardiovasculares (liraglutide, semaglutide, albiglutide, dulaglutide). Este estudio tiene 2 pequeños inconvenientes: primero que no logró reducir mortalidad y segundo que el número necesario para tratar (según el artículo del NEJM ya que en mi cálculo es diferente) es de 60 por 5 años, lo que es muy alto. Por otro lado, también se presentó el PIONEER-6 con semaglutide oral, mostrando ser no inferior contra placebo en eventos cardiovasculares, pero con reducción de mortalidad. Este estudio es un estudio pequeño, con pocos eventos vasculares y se hizo como exploratorio. Sin embargo, los resultados van en la dirección correcta y son consistentes con el de semaglutide subcutáneo semanal (SUSTAIN-6) excepto que hubo más infarto de miocardio, aunque no alcanzó significancia estadística.
Con los inhibidores de SGLT-2, tenemos algunos resultados adicionales de EMPAREG, CREDENCE y DECLARE. Un dato interesante en DECLARE con dapagliflozina fue que el resultado fue mejor si pacientes estaban usando insulina de base, pero un dato que se reporta por primera vez es que la eficacia se mantiene aún en pacientes que estaban usando análogos de GLP1 de base. Esto es relevante ya que las guías sugieren la combinación de estos fármacos en pacientes en prevención secundaria y hasta el momento no tenemos la certeza de que esta combinación sea efectiva en prevención de eventos cardiovasculares.
II. Tenemos datos de prevención de eventos cardiovasculares en prevención primaria
Como se mencionó en el apartado anterior, en REWIND hubo reducción de 12% en MACE (mortalidad cardiovascular, infarto no fatal e ictus no fatal) siendo el resultado similar entre el grupo de prevención primaria y secundaria. Los estudios anteriores con los análogos de GLP1 en prevención primaria habían mostrado ser neutros. Sin embargo, se debe tomar en cuenta que este grupo de prevención primaria corresponde a mayores de 60 años con 2 factores de riesgo adicionales (tabaquismo, dislipidemia, hipertensión, obesidad abdominal) o más de 55 años con filtración glomerular menor a 60 cc/min ó con evidencia de aterosclerosis. Por lo tanto, son personas en alto riesgo. Aún así, es la primera demostración que en pacientes sin eventos cardiovasculares clínicos hay reducción de eventos vasculares.
Se presentó un subestudio de CREDENCE, que es el estudio de canagliflozina en pacientes con nefropatía diabética, donde se analizó los pacientes por la presencia o no de enfermedad cardiovascular previa. Nuevamente, en pacientes sin evidencia de enfermedad cardiovascular, hubo una reducción de eventos cardiovasculares. Esto no lo había mostrado los estudios anteriores de otros inhibidores de SGLT2, incluyendo el mismo canagliflozina en CANVAS ni dapagliflozina en DECLARE. Por qué la diferencia? Los pacientes incluidos en CREDENCE no son realmente de tan bajo riesgo, ya que para entrar al estudio debían tener aclaramiento de creatinina mayor a 30 cc/min pero además proteinuria. Al tener proteinuria les confiere un riesgo mayor.
Como podemos ver, tenemos ahora evidencia que con ambos grupos terapéuticos podemos reducir eventos cardiovasculares pero en pacientes que además de diabetes mellitus tienen otros criterios de riesgo.
III. Nefroprotección con los inhibidores de SGLT2
Cada vez tenemos más evidencia. El mismo estudio CREDENCE con canagliflozina mostró no sólo menos eventos vasculares sino que se mostró una menor caída de la filtración glomerular, menos necesidad de iniciar diálisis y transplante. Estos desenlaces duros son los que son realmente relevantes para el paciente y para el clínico.
Una pregunta cada vez más importante es qué hacer con el paciente que tiene diabetes y disminución del filtrado glomerular sin proteinuria. Se presentó un subestudio del EMPAREG con empagliflozina y mostraron que aún en estos pacientes hay reducción de los desenlaces renales. Al ser un subestudio hay que tener cuidado con la interpretación, pero parece que el efecto se mantiene.
Con estos datos, pareciera que en presencia de nefropatía diabética, no hay duda que se debe utilizar los inhibidores de SGLT2.
Con los análogos de GLP-1, los estudios hasta el momento habían mostrado sólo disminución de proteinuria pero no habían mostrado que redujeran la necesidad de diálisis o transplante. REWIND mostró en esta ocasión un beneficio que está en el límite de significancia en la probabilidad de tener una disminución del 30% del filtrado glomerular y en la proteinuria, aunque no hubo diferencias en enfermedad renal terminal. Este resultado al estar en el límite de significancia hay que tomarlo con cuidado.
Se presentaron también los resultados renales de CARMELINA, donde se utilizó linagliptina comparado con placebo. A pesar de que redujo proteinuria y la probabilidad de regresar a normoalbuminuria fue mayor, esto no se tradujo en diferencias en la caída de la filtración glomerular, necesidad de diálisis, transplante, muerte renal, o eventos cardiovasculares. Por lo tanto, si el marcador surrogado (albuminuria) no se traduce en puntos clínicos relevantes, no creo que se pueda afirmar que linagliptina tenga un efecto protector. Reflexionando sobre esto, y esto es una opinión muy personal, incluso me parece que el hecho que reduzca proteinuria sin traducirse en reducción de desenlaces “duros” puede ser peligroso, ya que puede dar una falsa sensación de seguridad y hacer que uno como médico deje de instaurar otras medidas que puede tener impacto en la reducción de eventos renales o cardíacos, como el hecho de establecer una meta más estricta de presión arterial, usar una estatina a mayor dosis, agregar antiagregantes plaquetarios, entre otros.
IV. Las sulfonilureas son seguras, al menos glimepiride
El estudio CAROLINA comparó la seguridad cardiovascular entre linagliptina y glimepiride de una forma aleatorizada doble ciego controlado mostrando que los resultados cardiovasculares fueron idénticos. El grupo de glimepiride terminó con 1.5 kg más y con más riesgo de hipoglicemia, pero al parecer esto no repercutió en mayor abandono de tratamiento ni en el riesgo cardiovascular. Estamos de acuerdo en que nadie quiere tener hipoglicemias por lo que este resultado no es insignificante. En regiones del mundo donde glimepiride es mucho más barato que linagliptina, esto da seguridad para prescribir el fármaco. Sin embargo, en lugares como Costa Rica donde el precio del glimepiride original es similar al de la linagliptina, no creo que haya justificación para usar el glimepiride si se va a tener más hipoglicemias y más aumento de peso.
Como pueden ver, el panorama en el tratamiento de la diabetes cambia rápidamente y está en cada uno de nosotros poder escoger la mejor terapia para nuestros pacientes.