El lunes 17 de noviembre 2014 se presentó los resultados del estudio IMPROVE-IT, uno de los más esperados en los últimos años. Por qué? Porque este estudio responde a la pregunta de si el ezetimibe como molécula reduce los eventos cardiovasculares y además logra definir un poco mejor si la reducción de estos eventos es dado básicamente por efectos pleiotrópicos o si es por la reducción del LDL.
El estudio fue realizado en pacientes con síndrome coronario agudo (menos de 10 días del evento) en quienes se aleatorizaron a recibir simvastatina + placebo ó simvastatina + ezetimibe. La dosis utilizada de simvastatina fue 40 mg en ambos grupos y durante un tiempo se permitió titular a 80 mg. El grupo que recibió placebo tuvo más pacientes que aumentaron la dosis pero el impacto real de esto en LDL es mínimo. Al final del estudio, el LDL alcanzado en el grupo simvastatina/ezetimibre fue de 54 mg/dl comparado con 69 mg/dl en simvastatina/placebo. Esto se asoció a una reducción de 2% en riesgo absoluto del punto final primario y 6.4% de riesgo relativo, con un límite superior del intervalo de confianza de 95% en 0.988 y una p significativa, como se puede mostrar en el siguiente gráfico.
Cuál es mi interpretación del estudio? Estos son mis comentarios:
1. Primero que todo, debo admitir que soy de los que no creían mucho en la molécula de ezetimibe ya que hasta ahora no había mostrado reducción de eventos cardiovasculares (los previos comparaban la combinación de ezetimibe/simvastatina contra placebo, por lo que no se podía hacer la diferencia del efecto entre si era la simvastatina o el ezetimibe y si éste último le daba alguna reducción adicional). Siempre creí que una parte fundamental del efecto de las estatinas era su efecto pleiotrópico sobre estabilización de placas. El IMPROVE-IT muestra que es más importante la reducción del LDL y por lo tanto esta molécula sí reduce los eventos cardiovasculares. La magnitud de la reducción de eventos es leve-moderada porque la reducción del LDL es así. No se podía esperar que tuviera una gran reducción de eventos.
2. Es la primera molécula que ha demostrado que agregado a estatinas reduce eventos cardiovasculares. Los estudios previos han combinado fenofibrato (ACCORD-lípidos), niacina (HPS-2) y en ambos casos el segundo fármaco no ha agregado beneficio alguno en puntos finales duros. Por lo tanto, en caso de requerir terapia combinada, ezetimibe sería el fármaco de elección.
3. Irá esto a cambiar las guías? El LDL alcanzado fue de 54 mg/dl y el seguimiento fue hasta 7 años. Esto demuestra seguridad con LDL bastante bajos. Las guías más recientes del ACC/AHA 2013 no recomendaban guías de tratamiento sino porcentajes de reducción y contemplaban como terapia alternativa para pacientes que no alcanzan el porcentaje de reducción el agregar fármacos. Creo que ezetimibe cabe en este comentario. Estas guías han generado mucha controversia en nuestro medio y realmente son pocos los que lo siguen. Podría argumentarse que una meta más estricta es mejor, pero nuevamente el IMPROVE-IT no fue un estudio de treat to target (titulación de dosis a una meta de LDL).
4. Cuál es el papel del ezetimibe? Creo que si tenemos un paciente donde no llegamos a la meta (ya sea una meta de LDL o un porcentaje de reducción de LDL) con la estatina, es una terapia válida. Por otro lado, si el paciente no tolera las dosis altas de estatinas, sería una opción válida ahora que hay demostración de eventos cardiovasculares. El uso de ezetimibe en monoterapia no creo que vaya a cambiar ya que su potencia en reducción de LDL no es tan alta como para desplazar el uso de estatinas.
Me gustaría escuchar sus comentarios. Qué les parece el estudio?